Çybynlar arkaly ýaýraýan keseller global jemgyýetçilik saglygynyň çynlakaý meselesi bolmagynda galýarCulex pipiens pallens ýaly kesel ýaýradyjylaryň däp bolan insektisidlere garşy artýan garşylygy bu meseläni has-da güýçlendirýär. Bu gözlegde täze tiofen-izohinolinon gibridleriniň birnäçesi dizaýn edildi, sintez edildi we potensial larwisidler hökmünde bahalandyryldy. Sintezlenen birleşmeleriň arasynda 5f, 6 we 7 türewleri degişlilikde LC₅₀ gymmatlyklary bilen Culex pipiens pallens larwisidlerine garşy möhüm larwisid işjeňligini görkezdi. Belli bir zat, on iki tiofen-izohinolinon türewleriniň hemmesi salgylanma organofosfat insektisid hlorpyrifosdan (LC₅₀ = 293.8 μg/ml) has ýokary zäherliligi görkezdi, bu bolsa bu birleşmeleriň has ýokary zäherliligini tassyklaýar. Gyzykly tarapy, sintetiki aralyk 1a (tiofen ýarym efiri) iň ýokary täsirliligi görkezdi (LC₅₀ = 0,004 μg/mL) we heniz doly optimizirlenmedik bolsa-da, onuň täsirliligi ähli gutarnykly türewleriňkiden has ýokary boldy. Mehanistik biologik barlaglar güýçli neýrotoksiklik alamatlaryny ýüze çykardy, bu bolsa holinergiki funksiýanyň bozulmagyny görkezýär. Molekulýar dok we molekulýar dinamika simulýasiýalary bu gözegçiliki tassyklady, asetilholinesteraza (AChE) we nikotinik asetilholin reseptory (nAChR) bilen güýçli spesifik özara täsirleri ýüze çykardy, bu bolsa mümkin bolan iki täsirli mehanizmi görkezýär. Dykyzlyk funksional teoriýasy (DFT) hasaplamalary işjeň birleşmeleriň amatly elektron häsiýetlerini we reaksiýa ukybyny has-da tassyklady. Bu birleşmeleriň gurluş dürlüligi we yzygiderli ýokary täsirliligi özara garşylyk howpuny azaldyp we birleşmeleriň aýlanmagy ýa-da birleşmesi arkaly garşylygy dolandyrmak strategiýalaryny ýeňilleşdirip biler. Umuman alanyňda, bu netijeler tiofen-izohinolinon gibridleriniň mör-möjek wektorlarynyň neýrofiziologik ýollaryna gönükdirilen indiki nesil larwisidleri işläp düzmek üçin geljegi uly wariantdygyny görkezýär.
Çybynlar ýokanç keselleriň iň täsirli geçirijileriniň biridir, olar dürli howply patogenleri ýaýradýar we global jemgyýetçilik saglygyna uly howp döredýär. Culex pipiens, Aedes aegypti we Anopheles gambiae ýaly görnüşler, esasanam, wiruslary, bakteriýalary we parazitleri geçirmek bilen tanalýar, bu bolsa her ýyl millionlarça infeksiýa we köp sanly ölümlere sebäp bolýar. Mysal üçin, Culex pipiens Günbatar Nil wirusy we Sent-Luis ensefalit wirusy ýaly arbowiruslaryň, şeýle hem guş bezgegi ýaly parazit keselleriniň esasy geçirijisidir. Soňky barlaglar Culex pipiens-iň iýmiti hapalaýan we jemgyýetçilik saglygy bilen bagly meseleleri has-da güýçlendirýän Bacillus cereus we Staphylococcus warwickii ýaly zyýanly bakteriýalaryň geçirijisinde we geçirilmeginde uly rol oýnaýandygyny hem görkezdi. Çybynlaryň gözegçilik usullaryna ýokary derejede uýgunlaşmagy, diri galmagy we garşy durmagy olary gözegçilikde saklamagy kynlaşdyrýar we dowamly howp döredýär.
Himiki insektisidler, esasanam çybynlar arkaly geçýän keselleriň ýaýramagy döwründe, çybynlara garşy göreşde esasy guraldyr. Piretroidler, organofosfatlar we karbamatlar ýaly dürli insektisidler synplary çybynlaryň sanyny we keselleriň ýaýramagyny azaltmak üçin giňden ulanylýar. Şeýle-de bolsa, bu himiki maddalaryň giňden we uzak möhletli ulanylmagy ekologiýa ulgamynyň bozulmagy, nyşana alynmadyk görnüşlere zyýanly täsirler we çybynlaryň sanynda insektisidlere garşy durnuklylygyň çalt ösmegi ýaly daşky gurşaw we jemgyýetçilik saglygy babatda çynlakaý aladalara getirdi.11,12,13,14Bu garşylyk köp sanly däp bolan insektisidleriň netijeliligini ep-esli peseldýär we bu ösýän howplara netijeli garşy durmak üçin täze täsir mehanizmleri bolan innowasion himiki çözgütleriň gyssagly zerurlygyny görkezýär.11,12,13,14Bu çynlakaý kynçylyklary çözmek üçin ylmy işgärler biogözegçilik, genetiki inženerçilik we integrasiýalaşdyrylan wektor dolandyryşy (IVM) ýaly alternatiw strategiýalara ýüzlenýärler. Bu çemeleşmeler durnukly we uzak möhletli çybynlara garşy göreşmek üçin geljegiň bardygyny görkezýär. Şeýle-de bolsa, epidemiýalar we adatdan daşary ýagdaýlar döwründe himiki usullar çalt jogap bermek üçin möhüm bolmagynda galýar.
Izokinolin alkaloidleri ösümlik dünýäsinde giňden ýaýran möhüm azot saklaýan geterosiklik birleşmelerdir, şol sanda Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae we Menispermaceae ýaly maşgalalar.30 Öňki barlaglar izokinolin alkaloidleriniň dürli biologik işjeňliklere we gurluş aýratynlyklaryna, şol sanda insektisid, diabete garşy, şişe garşy, göbeleklere garşy, iltihaplanmaga garşy, antibakterial, parazitlere garşy, antioksidant, wirusa garşy we neýroprotektor täsirlerine eýedigini tassyklady.
Bu gözlegde ähli birleşmeler üçin χ² gymmatlyklary kritiki bosagadan aşakda, p gymmatlyklary bolsa 0,05-den ýokary boldy. Bu netijeler LC₅₀ çaklamalarynyň ygtybarlylygyny tassyklaýar we ähtimallyk regressiýasynyň synlanan doza-jogap gatnaşygyny netijeli suratlandyryp biljekdigini görkezýär. Şonuň üçin iň işjeň birleşme (1a) esasynda hasaplanan LC₅₀ gymmatlyklary we toksiklik indeksleri (TI) örän ygtybarlydyr we toksikologik täsirleri deňeşdirmek üçin amatlydyr.
Täze sintezlenen 12 sany tiofen-izohinolinon türewleriniň we olaryň öňbaşçysy 1a-nyň iki sany esasy çybyn neýron nyşanasy — asetilholinesteraza (AChE) we nikotinik asetilholin reseptory (nAChR) bilen özara täsirini bahalandyrmak üçin molekulýar dok modelirlemesini geçirdik. Bu nyşanalar liçinka ölümi synaglarynda syn edilen neýrotoksik alamatlar esasynda saýlandy, bu bolsa neýron signallaşdyryşynyň bozulmagyny görkezýär. Mundan başga-da, bu birleşmeleriň organofosfatlara we neonikotinoidlere gurluş meňzeşligi bu nyşanalaryň saýlanmagyny has-da goldaýar, sebäbi organofosfatlar we neonikotinoidler degişlilikde AChE-ni basyp ýatyrmak we nAChR-i işjeňleşdirmek arkaly zäherli täsirlerini görkezýärler.
Mundan başga-da, birnäçe birleşmeler (1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f we 7 bilen birlikde) SER280 bilen özara täsirleşýär. SER280 galyndylary kristal gurluş konformasiýalaryny emele getirmekde gatnaşýar we BT7-niň gaýtadan işlenen konformasiýasynda saklanýar. Özara täsirleşme usullarynyň bu dürliligi bu birleşmeleriň işjeň merkezde uýgunlaşmagyny görkezýär, SER280 we GLU359 bolsa dok şertlerinde uýgunlaşýan löwher ýerleri hökmünde hyzmat edip biler. Sintetiki türewler bilen adam asetilholinesterazasynda (AChE) belli SER-HIS-GLU katalitik triadasynyň bölekleri bolan GLU359 we SER280 ýaly esasy galyndylaryň arasynda ýygy-ýygydan syn edilýän özara täsirler, bu birleşmeleriň katalitik taýdan möhüm ýerlere baglanmak arkaly AChE-e güýçli päsgel beriji täsir edip biljekdigi baradaky gipotezany has-da goldaýar.29,61,64
Belli bir zat, 6-njy birleşme we onuň öňbaşçysy 1a biosynarda liçinkalara garşy iň güýçli işjeňligi görkezdi we seriýadaky birleşmeleriň arasynda iň pes LC₅₀ gymmatlyklaryny görkezdi. Molekulýar derejede 6-njy birleşme GLU359 ýerinde hlorpirifos bilen möhüm özara täsirleşýär, 1a birleşme bolsa SER280 bilen wodorod baglanyşygy arkaly gaýtadan goşulan BT7 bilen gabat gelýär. GLU359 we SER280 ikisi hem BT7-niň asyl kristalografik baglanyşyk konformasiýasynda bar we asetilholinesterazanyň saklanan katalitik tripleti (SER-HIS-GLU) bölekleri bolup, bu özara täsirleriň birleşmeleriň tormozlaýjy işjeňligini saklamakdaky funksional ähmiýetini görkezýär (10-njy surat).
BT7 türewleriniň (şol sanda ýerli we dikeldilen BT7) we hlorpirifosyň arasyndaky baglanyşyk ýerlerinde, esasanam katalitik işjeňlik üçin möhüm bolan galyndylaryň arasynda synlanan meňzeşlik, bu birleşmeleriň arasyndaky umumy tormozlama mehanizminiň bardygyny görkezýär. Umuman alanyňda, bu netijeler tiofen-izohinolinon türewleriniň saklanan we biologik taýdan möhüm özara täsirleri sebäpli ýokary güýçli asetilholinesteraza ingibitorlary hökmünde uly mümkinçiliklerini tassyklaýar.
Molekulýar dok netijeleri bilen liçinka bioanaliziniň netijeleriniň arasyndaky güýçli baglanyşyk asetilholinesterazanyň (AChE) we nikotinik asetilholin reseptorynyň (nAChR) sintezlenen tiofen-izohinolinon türewleriniň esasy neýrotoksik nyşanalarydygyny has-da tassyklaýar. Dok netijeleri reseptor-ligand ýakynlygy barada möhüm maglumat berse-de, diňe baglanyşyk energiýasynyň in vivo insektisid netijeliligini doly düşündirmek üçin ýeterlik däldigini ykrar etmelidir. Dok aýratynlyklaryna meňzeş birleşmeleriň arasyndaky LC₅₀ gymmatlyklaryndaky tapawutlar metabolik durnuklylyk, siňdiriliş, bioelýeterlilik we böjeklerde paýlanyş ýaly faktorlara bagly bolup biler.⁶⁰,⁶⁴Şeýle-de bolsa, rasional gurluş dizaýny, kompýuter simulýasiýasy arkaly simulýasiýa edilen ýokary reseptor ýakynlygy we güýçli biologik işjeňlik AChE we nAChR-leriň synlanan neýrotoksikligiň esasy araçylarydygy baradaky garaýşy berk goldaýar.
Netijede, sintezlenen tiofen-izohinolinon gibridleri belli neýroaktiw insektisidler bilen köp babatda gabat gelýän esasy gurluş we funksional elementlere eýedir. Olaryň asetilholinesteraza (AChE) we nikotinik asetilholin reseptorlaryna (nAChRs) goşmaça täsirleşme mehanizmleri arkaly netijeli baglanyşmak ukyby olaryň iki maksatly insektisidler hökmünde mümkinçiliklerini görkezýär. Bu iki mehanizm diňe bir insektisid netijeliligini ýokarlandyrman, eýsem bar bolan garşylyk mehanizmlerini ýeňip geçmek üçin geljegi uly strategiýany hem üpjün edýär we bu birleşmeleri indiki nesil çybynlara garşy göreş serişdelerini işläp düzmek üçin geljegi uly dalaşgärlere öwürýär.
Molekulýar dinamika (MD) simulýasiýalary molekulýar dok netijelerini tassyklamak we giňeltmek üçin ulanylýar, bu bolsa fiziologiki taýdan real şertlerde ligand-nyşanta özara täsirleriniň has realistik we wagta bagly bahalandyrmasyny üpjün edýär. Molekulýar doklaşma mümkin bolan baglanyşyk pozisiýalary we ýakynlyklary barada gymmatly deslapky maglumatlary berip bilse-de, ol statik model bolup, reseptor çeýeligini, eriji dinamikasyny ýa-da molekulýar özara täsirlerdäki wagt üýtgemelerini hasaba alyp bilmeýär. Şonuň üçin MD simulýasiýalary wagtyň geçmegi bilen ligandlarda we beloklarda çylşyrymly durnuklylygy, özara täsiriň berkligini we konformasiýa üýtgeşmelerini bahalandyrmak üçin möhüm goşmaça usuldyr.60,62,71
Nikotin asetilholin reseptoryna (nAChR) garanyňda asetilholinesteraza (AChE) bilen has gowy baglanyşyk häsiýetlerine esaslanyp, biz molekulýar dinamika (MD) simulýasiýalary üçin esasy molekula 1a (iň pes LC₅₀ gymmaty bilen) we iň işjeň tiofen-izohinolin birleşmesi 6-ny saýladyk. Maksat, olaryň AChE işjeň merkezinde baglanyşyk konformasiýasynyň 100 ns simulýasiýa dowamynda durnukly galandygyny ýa-da galmadygyny bahalandyrmak we olaryň baglanyşyk häsiýetini hlorpirifos we gaýtadan kristallaşan AChE ingibitory BT7 bilen deňeşdirmekdi.
Molekulýar dinamikanyň simulýasiýalaryna umumy kompleks durnuklylygyny bahalandyrmak üçin orta kwadrat sapma (RMSD); galyndy çeýeligini öwrenmek üçin flýuksiýalaryň orta kwadrat sapma (RMSF); we wodorod baglanyşyklarynyň, gidrofob kontaktlaryň we ion özara täsirleriniň durnuklylygyny kesgitlemek üçin ligand-akseptor özara täsiriniň seljermesi girdi (Goşmaça maglumatlar). Ähli ligandlar üçin RMSD we RMSF gymmatlyklary durnukly aralykda galsa-da, AChE-ligand toplumynda düýpli konformasiýa üýtgeşmeleriniň ýokdugyny görkezýär (12-nji surat), bu parametrler birleşmeleriň arasyndaky baglanyşyk massasyndaky tapawutlary doly düşündirmek üçin ýeterlik däl.
Ýerleşdirilen wagty: 2025-nji ýylyň 15-nji dekabry